¿Qué es el factor de crecimiento endotelial vascular y cuál es su función principal?

El factor de crecimiento endotelial vascular, comúnmente abreviado como VEGF por sus siglas en inglés (Vascular Endothelial Growth Factor) o FCEV, es una proteína señalizadora fundamental implicada tanto en la vasculogénesis —la formación embrionaria de novo del sistema circulatorio— como en la angiogénesis, que consiste en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de otros ya existentes. Originalmente identificado como un factor de permeabilidad vascular, el VEGF estimula la división celular y la migración de las células endoteliales vasculares, además de actuar como un vasodilatador directo e indirecto. Aunque su estudio principal se ha centrado en el endotelio vascular, sus efectos también alcanzan a otros tipos celulares, incluyendo macrófagos, monocitos, neuronas y determinadas células tumorales.

¿Cómo se clasifican las distintas familias e isoformas del VEGF?

El término VEGF abarca un conjunto de proteínas homodiméricas que pertenecen a dos grandes familias, formadas a partir del empalme alternativo (splicing) del ARN mensajero de un único gen dotado de 8 exones. Estas variantes difieren según el sitio de unión del exón terminal: si se utiliza el sitio proximal se generan isoformas pro-angiogénicas (designadas comúnmente como VEGFxxx), mientras que si se emplea el sitio distal se originan variantes anti-angiogénicas (VEGFxxxb). Asimismo, la inclusión o exclusión de los exones 6 y 7 modifica de manera notable la longitud de la cadena de aminoácidos y la afinidad de unión por la heparina y los proteoglicanos de heparán sulfato localizados en la superficie celular. Entre las isoformas humanas más conocidas se encuentran VEGF121, VEGF165 y VEGF189, cuyas estructuras particulares modulan su capacidad de interactuar con los receptores específicos y regular el desarrollo vascular en diferentes tejidos corporales.

¿De qué manera interactúa el VEGF con sus receptores celulares específicos?

Los miembros de la familia VEGF llevan a cabo sus funciones biológicas uniéndose a tres receptores transmembrana dotados de actividad tirosina kinasa intrínseca, denominados VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3. Estos receptores cuentan con una región extracelular formada por siete dominios de tipo inmunoglobulina, un único segmento transmembrana y un dominio intracelular escindido. Entre ellos, el VEGFR-2 se considera el mediador principal de casi todas las respuestas celulares conocidas inducidas por el VEGF-A, promoviendo la supervivencia, el crecimiento y la motilidad del endotelio. Por su parte, el VEGFR-1 ejerce un rol modulador y actúa en muchos casos secuestrando el factor para evitar su unión excesiva al VEGFR-2, un mecanismo crucial durante el desarrollo embrionario. Finalmente, los ligandos VEGF-C y VEGF-D se enlazan de forma selectiva al VEGFR-3, desencadenando la linfoangiogénesis o formación de vasos linfáticos.

¿Cómo estimula la hipoxia la producción celular de VEGF?

La síntesis y liberación del factor de crecimiento endotelial vascular se desencadena de forma directa cuando las células experimentan situaciones de déficit de oxígeno o hipoxia. En condiciones normales de normoxia, una proteína reguladora denominada factor inducible por hipoxia (HIF, por sus siglas en inglés) es altamente lábil y se degrada de manera continua en presencia de oxígeno. Sin embargo, cuando la concentración de oxígeno disminuye en el tejido, la subunidad HIF-1 alfa persiste y se estabiliza, uniéndose a la subunidad beta para formar un complejo transcripcional activo. Este complejo estimula de manera enérgica la transcripción del gen del VEGF. El factor liberado difunde hacia los vasos sanguíneos y activa los receptores endoteliales, poniendo en marcha las rutas de señalización de la tirosina kinasa que promueven la formación de nuevos capilares para restaurar el suministro de oxígeno.

¿Qué papel desempeña el VEGF en enfermedades como el cáncer y la retinopatía diabética?

La desregulación en la producción de VEGF se encuentra estrechamente vinculada a diversas patologías caracterizadas por un crecimiento vascular anómalo. En el contexto oncológico, muchos tumores sólidos sobreexpresan VEGF para inducir la angiogénesis tumoral, un proceso indispensable para garantizar el aporte de nutrientes y oxígeno que sustenta su proliferación y la posterior formación de metástasis. En el ámbito oftalmológico, la isquemia retiniana provocada por problemas microcirculatorios en pacientes con diabetes estimula una alta liberación de VEGF, alterando el equilibrio entre las isoformas pro-angiogénicas y anti-angiogénicas. Esto desencadena la proliferación descontrolada de nuevos vasos frágiles en la retina, lo que puede derivar en retinopatía diabética y en la forma húmeda de la degeneración macular asociada a la edad, considerada una de las principales causas de pérdida de visión.

¿En qué consisten las terapias anti-VEGF y cuáles son sus limitaciones clínicas?

Las terapias anti-VEGF constituyen una estrategia médica orientada a bloquear la acción del factor de crecimiento endotelial vascular para frenar el desarrollo patológico de vasos sanguíneos en tumores y enfermedades oculares neovasculares. Entre los fármacos desarrollados se incluyen anticuerpos monoclonales y sus derivados, como el bevacizumab y el ranibizumab, así como pequeñas moléculas inhibidoras de la tirosina kinasa administradas por vía oral, tales como sunitinib, sorafenib y pazopanib. Al impedir que el VEGF se una a sus receptores, estos tratamientos reducen la vascularización del tumor y limitan el edema retiniano. No obstante, diversas investigaciones señalan que los beneficios clínicos de estas terapias pueden ser transitorios, ya que los tejidos tumorales a menudo desarrollan mecanismos de resistencia adaptativa que restablecen la progresión de la enfermedad.

Sources & Further Reading

Saunders (Elsevier), ed. (2009). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease (8th ed.). Ch3-Tissue Renewal, Regeneration and Repair.

Holmes K, Roberts OL, Thomas AM, Cross MJ. (2007). Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition. Cell Signal., 19(10): 2003-2012. PMID: 17658244.

Bergers G, Hanahan D. (2008). Modes of resistance to anti-angiogenic therapy. Nat. Rev. Cancer, 8(8): 592-603. PMID: 18650835.